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新聞動態

Nature Genetics:揭示從不吸煙者肺癌的起源

一項對無吸煙史的肺癌患者的基因組分析發現,大多數這些腫瘤是由體內自然過程引起的突變積累引起的。這項研究是由美國國立衛生研究院(NIH)下屬的國家癌癥研究所(NCI)的研究人員領導的一個國際團隊進行的,首次描述了從不吸煙的人的三種肺癌分子亞型。

這些見解將有助于解開沒有吸煙史的人患肺癌的奧秘,并可能指導更精確的臨床治療的發展。這些發現發表在2021年9月6日的《自然遺傳學》雜志上。

“我們看到的是,有不同的亞型從不吸煙者的肺癌具有不同的分子特征和演化過程,“流行病學家Maria Teresa藍迪說,醫學博士,博士的綜合腫瘤流行病學部門在國家癌癥研究所癌癥流行病學和遺傳學部門的領導這項研究,這項研究是與國家環境健康科學研究所(NIH的另一個部門)和其他機構的研究人員合作完成的。“在未來,我們可能能夠基于這些亞型進行不同的治療。”

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因。每年,全世界有200多萬人被診斷出患有這種疾病。大多數肺癌患者都有吸煙史,但10%至20%的肺癌患者從未吸煙。從不吸煙的女性患肺癌的頻率更高,而且比吸煙者更早。

環境風險因素,如接觸二手煙、氡、空氣污染和石棉,或以前有過肺部疾病,可以解釋從不吸煙者中的一些肺癌,但科學家仍然不知道導致這些癌癥的大多數原因。

在這項大型流行病學研究中,研究人員使用全基因組測序來描述腫瘤組織的基因組變化,并匹配了232名從不吸煙者(主要是歐洲裔)的正常組織,他們被診斷為非小細胞肺癌。這些腫瘤包括189個腺癌(最常見的肺癌類型),36個類癌和7個其他各種類型的腫瘤。這些病人還沒有接受癌癥治療。

研究人員梳理了腫瘤基因組的突變特征,突變特征是與特定突變過程相關的突變模式,例如人體自然活動(例如DNA修復缺陷或氧化應激)或接觸致癌物造成的損害。突變特征就像腫瘤活動的檔案,導致突變的積累,為癌癥的發展提供線索。已知突變簽名的目錄現在已經存在,盡管一些簽名沒有已知的原因。在這項研究中,研究人員發現,從不吸煙者的大多數腫瘤基因組具有與內源性過程(即發生在體內的自然過程)損傷相關的突變特征。

正如預期的那樣,由于這項研究僅限于從不吸煙的人,研究人員沒有發現任何先前與直接接觸煙草有關的突變特征。他們也沒有在62名接觸二手煙的患者中發現這些特征。然而,蘭迪博士警告說,樣本量很小,接觸的程度也有很大的變化。

蘭迪博士說:“我們需要一個更大的樣本量,在真正研究吸二手煙對從不吸煙的人患肺癌的影響方面提供詳細的信息。”

基因組分析還揭示了三種不吸煙者肺癌的新亞型,研究人員根據腫瘤“噪音”(即基因組變化的數量)的水平給它們命名。顯性“鋼琴”亞型的突變最少;它似乎與祖細胞的激活有關,祖細胞參與了新細胞的產生。這種亞型腫瘤生長非常緩慢,需要很多年,而且很難治療,因為它可能有許多不同的驅動突變。“mezzo-forte”亞型有特定的染色體改變以及生長因子受體基因EGFR的突變,EGFR在肺癌中經常發生改變,并表現出更快的腫瘤生長。“forte”亞型表現出全基因組加倍,這是一種經常在吸煙者肺癌中看到的基因組變化。這種亞型的腫瘤也生長迅速。

“我們開始區分可能有不同預防和治療方法的亞型,”蘭迪博士說。例如,生長緩慢的鋼琴亞型可以為臨床醫生提供一個機會窗口,以便及早發現這些腫瘤,因為這些腫瘤不易治療。相反,mezzo-forte和forte亞型只有少數主要的驅動突變,這表明這些腫瘤可以通過單個活檢來識別,并可以從靶向治療中獲益,她說。

本研究的一個未來方向是研究不同種族背景和地理位置的人群,并對其暴露于肺癌危險因素的歷史有很好的描述。

“我們才剛剛開始了解這些腫瘤是如何進化的,”蘭迪博士說。“這項分析表明,從不吸煙的人患肺癌存在異質性或多樣性。”

美國國家癌癥研究所癌癥流行病學和遺傳學部門主任Stephen J. Chanock博士指出,“我們希望這種對基因組腫瘤特征的偵探式調查能夠打開發現多種癌癥類型的新途徑。”

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